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肺動脈高壓（PAH）是一種以肺動脈壓力增高，伴或不伴小肺動脈病變為特征的惡性肺血管疾病，往往引起右心功能衰竭甚至死亡。它可以是一種獨立的疾病，也可以是並發癥，還可以是綜合征。肺動脈高壓患者因長期缺氧導致嘴唇紫紺而被稱為 藍嘴唇 。
在歐美等發達國傢將PAH視為一種罕見病。2007年，阜外醫院的一項研究顯示，確診後PAH患者的5年生存率為19%，三年生存率約為30%。但現在8年過去瞭，最新數據顯示經過規范治療的患者5年生存率高達80%，活過10年的患者不在少數，可見藥物治療非常有價值。
近日，由中科院上海藥物研究所與上海特化醫藥科技有限公靜電油煙機租賃司、山東特琺曼藥業有限公司等合作研發的治療PAH1類新藥TPN171原料及其片劑獲得國傢食品藥品監督管理總局（CFDA）頒發的 藥物臨床試驗批件 ，獲準進行臨床研究。
藍嘴唇 的望藥興嘆
近年來，隨著對PAH發病機理的深入研究，多種選擇性肺血管擴張劑陸續研發成功並用於治療PAH。
這些藥物包括鈣通道阻滯劑、前列環素及其結構類似物、內皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制劑、鳥苷酸環化酶激動劑和環前列腺素受體激動劑。 中科院上海藥物所研究員沈敬山告訴《中國科學報》記者。
而從PAH用藥市場報告分析來看，內皮素受體拮抗劑、前列環素及其類似物、磷酸二酯酶-5抑制劑已成為治療PAH的三劍客。
目前，我國CFDA共批準4種治療PAH的靶向藥物：伊洛前列素吸入溶液、曲前列尼爾註射液、波生坦片和安立生坦片。前兩種藥物為前列環素及其結構類似物，為註射劑或吸入溶液，長期給藥極不方便。後兩種 波生坦片和安立生坦片屬於內皮素受體拮抗劑。沈敬山告訴記者，自波生坦問世以來，已有眾多PAH患者從中受益。然而，波生坦因肝臟毒性及其致畸作用而使其臨床受限。盡管安立生坦（於2007年獲美國FDA批準）的肝臟毒性明顯優於波生坦，但亦不能滿足不同PAH人群的臨床需求。
據瞭解，上述這4種藥物均依靠進口，價格昂貴，少者每月4000元，多者2萬元。巨大的經濟負擔使許多患者 望藥興嘆 ，得不到治療，在無助中無奈地倒下。
治療PAH中的PDE-5抑制劑不僅可用於治療PAH，還可用於治療男性勃起功能障礙（ED）。盡管作為PDE-5抑制劑的西地那非和伐地那非均已進口中國，但所進口的劑型和規格均僅適用於治療ED，目前尚無開發用於治療PAH的劑型和規格。
出類拔萃的TPN171
TPN171的科研團隊是從上海藥物所傳統中藥與天然產物化學的歷史積淀中獲取的創新靈感。
靈感來自於十年前。科學傢們發現人們服用紅景天能夠對抗高原反應，具有相同功效成分的中藥還有淫羊藿和肉蓯蓉等。科學傢們發現其對抗高原反應的功效源自於舒張毛細血管、改善微循環。進一步對傳統中藥進行成分解析發現瞭具有較高磷酸二酯酶（PDE5）抑制活性的化合物，並以天然產物淫羊藿黃酮為先導結構，以計算化學的解析數據為參照，通過結構修飾和拼接合成技術，開展精細的 結構微調 設計與合成工作，最終獲得瞭成藥性綜合評價比西地那非更好的候選化合物TPN171。
作為化學工作人員，我們當然會想到對天然復雜結構化合物進行化學結構簡化，使得藥物分子能夠通過簡便易得的化學原料合成獲得。這樣藥物活性成分的生產成本就會更低，並且生產過程不會受天氣情況、自然災害、農藥殘留等因素的影響。 沈敬山說。
該研究是由沈敬山團隊和蔣華良團隊合作開展的。結構改造與修飾後的一系列試驗結果讓人喜出望外。TPN171體外PDE5活性比西地那非提高近10倍，相對於其他PDE酶（如PDE1，PDE3，PDE6等）的選擇性也明顯好於西地那非。
因此我們預期由於選擇性不好而導致的臨床副作用，比如面部潮紅、視覺異常、背痛等將會明顯降低。 沈敬山說。
浙江大學的楊波研究團隊選擇瞭野百合堿造模的肺動脈高壓大鼠進行肺動脈高壓藥效學研究。肺動脈高壓大鼠的存活天數在服藥後得到顯著提高，而如果要得到同等治療效果，西地那非的使用劑量必須提高到TPN171用藥量的25倍，波生坦則需要提高100倍。
安全性實驗中，TPN171的表現可以用出色二字來形容。
在研究其對中樞神經系統、消化系統、心血管及呼吸系統的安全性時，它都表現出很優良的特質。TPN171無遺傳毒性。生殖毒性實驗中，無毒性反應劑量約為最大擬臨床人用量的7倍。 課題組王震博士說。他們給SD大鼠及Beagle犬重復用藥給藥28天，恢復28天實驗中，無毒性反應劑量（NOAEL）約為最大擬臨床人用量的24倍。
預期臨床每日隻需口服一次（5~10mg片劑）就能用於PAH的治療，並且不會與其它藥物發生相互作用。 王震依據TPN171的良好藥代動力學性質，生物利用油煙處理機租賃度高，對CYP450酶無誘導、抑制作用等特點進行推算。
從以上分析不難看出，理想的PAH藥物不僅須給藥方便，而且必須有效改善PAH患者臨床癥狀，降低患者的死亡風險，延長生存時間，同時還應具有良好的安全性和耐受性。滿足以上條件的藥物如果還能有 平易近人 的價格才是 藍嘴唇 們的福音。
目前，TPN171的研發者之一，蘇州旺山旺水生物醫藥有限公司正在全力推進其臨床研究。相關人士認為，TPN171的臨床試驗獲批意義重大，如果該藥能夠順利完成臨床試驗研究並成功上市，毫無疑問會給PAH藥物的中國市場來一劑強心針，不論是對於患者治療的選擇還是進口藥物的價格降低，都能給患者帶來利好。
活性高、選擇性與安全性好，藥效劑量低、生物利用度高，並且活性成分與片劑的生產原料易得、工藝簡單，如果能成功上市，毫無疑問，TPN171有望成為 藍嘴唇 的福音。
TPN171是我國首個自主研發的治療肺動脈高壓的新藥。目前，TPN171已在12個國傢和地區申請專利，並獲得中、歐、美、日等8個國傢和地區授權。
《中國科學報》 (2016-04-11 第5版 創新周刊)
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